Наприкінці жовтня 1918 р. було зрозуміло, що Австро-Угорщина зазнала поразки у війні. Українці поспішили скористатися обіцянкою цісаря про перетворення імперії на «федерацію національних держав».
Вночі 1 листопада внаслідок повстання, що відоме як Листопадовий чин, місто перейшло під контроль українських сил. Незабаром було проголошено утворення незалежної держави ЗУНР, але в ході змагань українці зазнали поразки і волею держав - переможців Львів знову потрапив під панування Польщі.
У 1921 р. відповідно до Ризького мирного договору місто стало столицею Львівського воєводства Польської Республіки.
Протягом міжвоєнного періоду Львів залишався важливим політичним, культурним і науковим центром. Його населення в основному складали поляки (50%), євреї (30%) і українці (15%).
На відміну від попередньої епохи, нацменшини більше не перебували у рівних правових та соціальних умовах. Польська влада проводила політику «пацифікації» (замирення). Прикладом цього було закриття українських шкіл або їх полонізація та протидія будь-яким проявам національних рухів.
Попри це у Львові розвивались українські кооперативи як «Маслосоюз» та навіть було створено Таємний український університет (1921 р.). У 1930-тих місто перетворилось на центр національно - визвольного руху де свою діяльність розгорнула Організація Українських Націоналістів.
Між 1921 р. і 1931 р. населення Львова виросло на 30 %. На початку 1930-тих місто було розширено завдяки приєднанню прилеглих громад, що двічі збільшило загальну площу. Міська забудова реалізовувалась в контексті розвитку стилів функціоналізму та конструктивізму та побудовою нових вілл та багатоквартирних будинків.
В період інтербелума у місті щорічно проводився важливий міжнародний ярмарок Східні торги та перегони Leopolis Grand Prix (лише 4 рази, але за останні роки цю традицію було відновлено), а на знаменитому Кайзервальді навіть був трамплін для лижних стрибків.
Саме у міжвоєнному Львові існувала «Шкотська кав’ярня», місце збору представників львівської математичної школи серед яких був Стефан Банах, один із творців сучасного функціонального аналізу. Окрім математики та інших наук, розвивалась медицина.
Було засновано Інститут висипного тифу під керівництвом Рудольфа Вайгля, винахідника вакцини. Згодом місце стало порятунком для багатьох представників львівської інтелігенції, зокрема євреїв.
